Puntos de vista

Hipertensión arterial refractaria y la espironolactona. Análisis del ensayo clínico PATHWAY 2

Refractory Arterial Hytpertension and Spirinolactone. Analysis of the Clinical Trial PATHWAY 2

Alberto Morales Salinas,1 Kelvis Pérez Bravet,2 Yisel Villanueva Ramos,3
1 Especialista de II Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Cardiología. Investigador Auxiliar. MSc. en Salud Pública. Profesor Auxiliar. Cardiocentro Ernesto Che Guevara. Villa Clara.  2 Especialista de I Grado en Cardiología. MSc. en Urgencias Médicas. Cardiocentro Ernesto Che Guevara. Villa Clara.  3 Licenciada en Farmacología. Profesor Asistente. Hospital Celestino Hernández Robau. Villa Clara.  

INTRODUCCIÓN

Hemos publicado una serie de trabajos, gran parte de ellos en la revista Finlay, en los que analizamos críticamente, desde el punto metodológico y clínico, varios temas polémicos y/o evidencias mediáticas. En estos trabajos se han detectado sesgos y puntos de vista previamente desapercibidos, con lo cual se estimula el pensamiento crítico de los profesionales de la salud.

Hasta el momento han sido motivo de nuestra atención los ensayos clínicos: Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE)1,2 y Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRING),3 los registros: Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) 4,5 y el Practice Innovation and Clinical Excellence (PINNACLE),6 así como el 8vo Reporte Norteamericano de Hipertensión Arterial (Eighth Joint National Committee);1,7-9 además temas polémicos como el de los betabloqueantes en contextos de la prevención primaria10 y secundaria,11,12 la epidemiología inversa,13 el tratamiento médico óptimo en la enfermedad arterial coronaria multivaso,14 la predicción del riesgo cardiovascular global15,16 y el instrumento Appraisal of Guidelines and Research and Evaluation (AGREE)17 entre otros.

DESARROLLO

En esta oportunidad analizaremos de manera breve los resultados del ensayo clínico: Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm Based Therapy (PATHWAY 2), el cual fue publicado en la prestigiosa revista Lancet el 21 de septiembre del 2015, en su versión digital, y luego en el número impreso del 21 de noviembre de ese mismo año.18

La hipótesis argumentada en el PATHWAY 2, fue que la hipertensión arterial (HTA) refractaria es causada de forma muy frecuente por la retención excesiva de sodio, y, por tanto, la espironolactona debería ser superior a los fármacos no-diuréticos en el control de la HTA refractaria.

Los antagonistas de la aldosterona (la espironolactona y eplerenona) son un grupo farmacológico con indicaciones crecientes. Inicialmente fueron utilizados en el hiperaldosteronismo primario (enfermedad adrenal) y en el edema refractario asociado al hiperaldosteronismo secundario (cirrosis hepática, síndrome nefrótico y ascitis severa). Sin embargo, tras los resultados de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES),19 Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS)20 y Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study (EMPHASIS-HF)21 se revalorizó su uso en la insuficiencia cardiaca (IC) sintomática. Actualmente las guías de práctica clínica concuerdan en los beneficios de la espironolactona y la eplerenona en la IC con clase funcional II-IV (New York Heart Asociation) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.22 A pesar del frecuente empleo práctico de la espironolactona en la HTA refractaria, en este contexto no había ensayos clínicos antes de PATHWAY 2.

PATHWAY 2 tuvo un diseño complejo, pues fue un ensayo cruzado, a doble ciegas y controlado con placebo. Incluyó a pacientes entre 18 y 79 años, con tensión arterial sistólica (TAS) en la consulta > 140mmHg (ó > 135 mmHg en el caso de diabéticos) y TAS domiciliaria > 130 mmHg; a pesar del tratamiento con la máxima dosis tolerada de tres fármacos antihipertensivos (IECA o ARAII + anticálcico + tiacida) durante un período de al menos 3 meses.

Es oportuno precisar que se define como HTA refractaria cuando no se logra < 140/90 mmHg a pesar del tratamiento con un diurético tiacídico y otros dos antihipertensivos del resto de las principales clases farmacológicas (IECA -o ARAII-, anticálcico, betabloqueante o antagonistas de la aldosterona) a dosis adecuadas.23 La combinación (IECA o ARAII + anticálcico + tiacida) utilizada en PATHWAY 2 se ajusta a las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido. Resalta que el NICE fue la primara directriz en relegar a los beta-bloqueadores a un cuarto escalón u opción del tratamiento (al mismo nivel de prioridad que la espironolactona y los alfa-bloqueantes) en la HTA no complicada, polémico tópico sobre el que abordamos anteriormente.2

PATHWAY 2 se realizó en 14 centros del Reino Unido (12 de la atención secundaria y dos de la primaria), entre el 14 de mayo 2009 y el 8 de julio del 2014. Los pacientes fueron rotados o cruzados cada 12 semanas por cada uno de los siguientes cuatro grupos: espironolactona (25-50 mg), doxazosina (4-8 mg), bisoprolol (5-10 mg) y placebo. Los tratamientos se iniciaron con dosis farmacológicas bajas durante 6 semanas, para luego incrementarse, en las últimas 6 semanas de cada ciclo. Se analizaron 436 pacientes, de los cuales fueron randomizados 335, y a su vez de ellos 230 (68,7 %) completaron todos los ciclos de tratamiento. El promedio de la reducción de la TAS en el hogar de la espironolactona fue superior al placebo (–8,70 mm Hg, p<0,0001), doxazosina (–4,03, p<0,0001) y el bisoprolol (–4,48 p<0,0001). La respuesta al tratamiento con espironolactona tuvo correlación con el nivel plasmático basal de renina; aunque esta relación fue mejor en los niveles más bajos de renina. Todos los tratamientos fueron bien tolerados. En seis pacientes se detectó potasio sérico > 6,0 mmol/L relacionado con el uso de espironolactona. El ensayo concluye que la espironolactona fue la más efectiva cuarta droga en la HTA refractaria.

Fortalezas del PATHWAY 2

Es este el primer ensayo clínico randomizado y controlado que compara la espironolactona con otros medicamentos antihipertensivos, además analizó una muestra de pacientes con HTA refractaria bien definida y con un tratamiento de base, acorde a la directriz NICE (A+C+D). El diseño cruzado del ensayo elimina posibles sesgos en cuanto a la comparabilidad de los grupos. La objetividad del endpoint (TAS en el hogar) permite eliminar a la hipertensión de bata blanca entre las causas de la HTA refractaria.

Entre los resultados de PATHWAY 2 se destaca, que con el empleo de la espironolactona como cuarta droga se reduce en más del 50 % la prevalencia de HTA refractaria. Por lo que este estudio podría redefinir la HTA refractaria, como el no control de la presión arterial a pesar del uso de un diurético tiacídico y espironolactona, junto a otras dos clases de antihipertensivos (IECA -o ARAII-, anticálcico o betabloqueante).

Limitaciones de PATHWAY 2

No existió un periodo de “lavado” entre los fármacos. No se cuantificaron los cambios en la renina plasmática, secundarios al tratamiento. Las dosis comparadas de los fármacos quizás no eran bio-equivalentes en todos los pacientes. Se perdió en el seguimiento a más del 30 % de la muestra inicial. No se evaluaron eventos clínicos de la morbimortalidad cardiovascular. Los ciclos de tratamientos en PATHWAY 2 fueron cortos (solo 12 semanas), lo cual no permitió apreciar los potenciales eventos adversos del tratamiento antihipertensivo prolongado en la HTA refractaria.

CONCLUSIONES

Reflexiones finales

PATHWAY 2 demostró que la espironolactona puede ser la mejor cuarta droga en la HTA refractaria y que su empleo puede reducir a más de la mitad la prevalencia de esta entidad. El ensayo puede tener impacto en la redefinición de la HTA refractaria.

La vieja (disponible desde los años 60s del siglo XX) y barata espironolactona nos sigue sorprendiendo, es hora de utilizarla más en la HTA refractaria; pero siempre respetando el mandamiento clave –y frecuentemente incomprendido- de la farmacología, de emplear los medicamentos a las dosis mínimas efectivas y tolerables, siempre que sea posible.

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